Role of insulin-like growth factor 2 in degradation and secretion of alpha-synuclein and its impact in dopaminergic neuron survival in Parkinson’s disease models

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer (EA). Está caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DAérgicas) en una región específica, conocida como Sustancia Nigra (SN). La degeneración progresiva de esta patología genera el desarrollo de síntomas motores y no motores que se observa en pacientes que padecen esta enfermedad. Esta enfermedad afecta un gran número de personas a nivel mundial y no existe una cura definitiva en la actualidad. Se estima que 10 millones de personas en todo el mundo padecen la EP reflejando la alta prevalencia, mientras que la incidencia aumenta con la edad. En términos neuropatológicos, las neuronas DAérgicas son particularmente vulnerables a la acumulación intracelular de la proteína alfa-synucleina (aSyn). La presencia de agregados intracelulares de aSyn interfieren con la función normal de las neuronas causando daño celular. Es por esto que han sido considerados como principal factor neuropatológico debido a que inducen toxicidad neuronal generando deterioro de los procesos fisiológicos celulares y conduciendo a una neurodegeneración que culmina en la muerte neuronal. Sin embargo, se han descritos mecanismos celulares que participan en la degradación y secreción de esta proteína, promoviendo la supervivencia neuronal DAérgicas. Los tratamientos actuales a menudo se centran en aliviar los síntomas motores causados por la patología, sin embargo, las investigaciones actuales buscan nuevos tratamientos que puedan detener la progresión de la enfermedad. En este contexto, los factores neurotróficos desempeñan un papel esencial en mantenimiento del sistema nervioso, promoviendo la supervivencia neuronal, plasticidad sináptica, crecimiento y función. Es por esto que los factores neurotróficos han sido foco de interés científico durante décadas, debido a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como Esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la EA y la enfermedad de Huntington (EH). Basado en esto, el factor de crecimiento de insulina tipo 2 (IGF2, por sus siglas en inglés) ha sido propuesto como un candidato prometedor debido a su potencial efecto neuroprotector demostrado en estudios preclínicos de enfermedades como ELA, EA y EH. A pesar de que IGF2 no ha sido estudiado extensamente como otros factores neurotróficos, hay evidencia creciente que sugiere que IGF2 tendría un papel importante en la fisiopatología y también como potencial tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la contribución de IGF2 en la patología de la EP aún no ha sido dilucidada. El objetivo de esta investigación es evaluar el efecto de IGF2 como tratamiento en la patología inducida por aSyn en modelos de EP. Específicamente, demostramos que el tratamiento con IGF2 disminuye la toxicidad celular, promueven la secreción extracelular de aSyn y previene la muerte neuronal. Experimentos que fueron validados en una línea celular humana de neuroblastoma y en cultivos de neuronas corticales primarias expuestas a las fibrillas preformadas (PFF) de aSyn. Estos hallazgos se respaldaron con resultados obtenidos en experimentos in vivo, utilizando un modelo murino. Brevemente, con el objetivo de generar un modelo idiopático de la EP, se inocularon aSyn PFFs en la región dorsal del estriado de ratones de tipo salvaje (wild type, por sus siglas en inglés). Posteriormente, para evaluar el efecto de IGF2 en la patología de aSyn, desarrollamos una estrategia terapéutica para administrar IGF2 en el cerebro del modelo murino de EP. Como herramienta genética utilizamos virus recombinantes que fueron inyectados en la SN para incrementar los niveles de expresión de IGF2. Basándonos en los resultados obtenidos, demostramos que el tratamiento con IGF2 disminuye significativamente los agregados de aSyn en neuronas del cuerpo estriado en comparación con los ratones control. Además, se evidenció que la administración de IGF2 previene la pérdida de neuronas DAérgicas provocada por la neurotoxicidad de aSyn en la región de la SN. Interesantemente, el uso de IGF2 además demostró que contribuye positivamente en la disfunción sináptica de esta patología, donde se ha descrito una disminución en el número de espinas dendríticas, lo que resulta en una disminución de la conectividad sináptica en el sistema nigraestriatal. Observamos que IGF2 tiene un efecto significativo en la prevención de la pérdida de espinas dendríticas en la SN en modelo de EP. Finalmente, la terapia preclínica basada en IGF2 mostró resultados favorables, mejorando el déficit motor observado en el modelo de EP, lo que sugiere una contribución neuroprotectora de IGF2 en la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa. Esta investigación evidencia el impacto positivo del tratamiento con IGF2 en modelos celulares e in vivo de la EP. Los resultados sugieren que IGF2 proporciona un efecto neuroprotector en el desarrollo de la patología de la EP. Como futuras proyecciones, continuar con el estudio de los efectos neuroprotectores de IGF2, favorecería a ampliar el conocimiento y avanzar en el desarrollo de terapias basadas en factores neurotróficos. De esta forma, posicionamos a IGF2 como un blanco terapéutico prometedor para el desarrollo de nuevas terapias para la EP.

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer (EA). Está caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DAérgicas) en una región específica, conocida como Sustancia Nigra (SN). La degeneración progresiva de esta patología genera el desarrollo de síntomas motores y no motores que se observa en pacientes que padecen esta enfermedad. Esta enfermedad afecta un gran número de personas a nivel mundial y no existe una cura definitiva en la actualidad. Se estima que 10 millones de personas en todo el mundo padecen la EP reflejando la alta prevalencia, mientras que la incidencia aumenta con la edad. En términos neuropatológicos, las neuronas DAérgicas son particularmente vulnerables a la acumulación intracelular de la proteína alfa-synucleina (aSyn). La presencia de agregados intracelulares de aSyn interfieren con la función normal de las neuronas causando daño celular. Es por esto que han sido considerados como principal factor neuropatológico debido a que inducen toxicidad neuronal generando deterioro de los procesos fisiológicos celulares y conduciendo a una neurodegeneración que culmina en la muerte neuronal. Sin embargo, se han descritos mecanismos celulares que participan en la degradación y secreción de esta proteína, promoviendo la supervivencia neuronal DAérgicas. Los tratamientos actuales a menudo se centran en aliviar los síntomas motores causados por la patología, sin embargo, las investigaciones actuales buscan nuevos tratamientos que puedan detener la progresión de la enfermedad. En este contexto, los factores neurotróficos desempeñan un papel esencial en mantenimiento del sistema nervioso, promoviendo la supervivencia neuronal, plasticidad sináptica, crecimiento y función. Es por esto que los factores neurotróficos han sido foco de interés científico durante décadas, debido a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como Esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la EA y la enfermedad de Huntington (EH). Basado en esto, el factor de crecimiento de insulina tipo 2 (IGF2, por sus siglas en inglés) ha sido propuesto como un candidato prometedor debido a su potencial efecto neuroprotector demostrado en estudios preclínicos de enfermedades como ELA, EA y EH. A pesar de que IGF2 no ha sido estudiado extensamente como otros factores neurotróficos, hay evidencia creciente que sugiere que IGF2 tendría un papel importante en la fisiopatología y también como potencial tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la contribución de IGF2 en la patología de la EP aún no ha sido dilucidada. El objetivo de esta investigación es evaluar el efecto de IGF2 como tratamiento en la patología inducida por aSyn en modelos de EP. Específicamente, demostramos que el tratamiento con IGF2 disminuye la toxicidad celular, promueven la secreción extracelular de aSyn y previene la muerte neuronal. Experimentos que fueron validados en una línea celular humana de neuroblastoma y en cultivos de neuronas corticales primarias expuestas a las fibrillas preformadas (PFF) de aSyn. Estos hallazgos se respaldaron con resultados obtenidos en experimentos in vivo, utilizando un modelo murino. Brevemente, con el objetivo de generar un modelo idiopático de la EP, se inocularon aSyn PFFs en la región dorsal del estriado de ratones de tipo salvaje (wild type, por sus siglas en inglés). Posteriormente, para evaluar el efecto de IGF2 en la patología de aSyn, desarrollamos una estrategia terapéutica para administrar IGF2 en el cerebro del modelo murino de EP. Como herramienta genética utilizamos virus recombinantes que fueron inyectados en la SN para incrementar los niveles de expresión de IGF2. Basándonos en los resultados obtenidos, demostramos que el tratamiento con IGF2 disminuye significativamente los agregados de aSyn en neuronas del cuerpo estriado en comparación con los ratones control. Además, se evidenció que la administración de IGF2 previene la pérdida de neuronas DAérgicas provocada por la neurotoxicidad de aSyn en la región de la SN. Interesantemente, el uso de IGF2 además demostró que contribuye positivamente en la disfunción sináptica de esta patología, donde se ha descrito una disminución en el número de espinas dendríticas, lo que resulta en una disminución de la conectividad sináptica en el sistema nigraestriatal. Observamos que IGF2 tiene un efecto significativo en la prevención de la pérdida de espinas dendríticas en la SN en modelo de EP. Finalmente, la terapia preclínica basada en IGF2 mostró resultados favorables, mejorando el déficit motor observado en el modelo de EP, lo que sugiere una contribución neuroprotectora de IGF2 en la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa. Esta investigación evidencia el impacto positivo del tratamiento con IGF2 en modelos celulares e in vivo de la EP. Los resultados sugieren que IGF2 proporciona un efecto neuroprotector en el desarrollo de la patología de la EP. Como futuras proyecciones, continuar con el estudio de los efectos neuroprotectores de IGF2, favorecería a ampliar el conocimiento y avanzar en el desarrollo de terapias basadas en factores neurotróficos. De esta forma, posicionamos a IGF2 como un blanco terapéutico prometedor para el desarrollo de nuevas terapias para la EP.