La neurogénesis adulta hipocampal se encuentra disminuida en ratones nulos para el gen proteína receptor tirosina fosfatasa delta asociado al trastorno del espectro autista

Abstract

Mutaciones genéticas heredadas o espontáneas de genes implicados en el proceso de desarrollo del sistema nervioso están asociadas a enfermedades o condiciones neurológicas como el trastorno del espectro autista (TEA). El trastorno del espectro autista corresponde a un grupo de condiciones neurológicas las cuales se caracterizan por problemas en la interacción social, dificultades en la comunicación verbal y no-verbal, y en conductas repetitivas y/o estereotipadas. Existen mutaciones que se asocian al TEA que alteran la función de las células precursoras neurales, desregulando de esta forma el proceso de neurodesarrollo en etapas embrionarias y adultas. El neurodesarrollo es un proceso secuencial acontecido en toda la vida de un individuo en el cual a partir de un precursor se dará origen al linaje neural: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Dentro del neurodesarrollo, se denomina neurogénesis al proceso en el cual se da origen a una neurona a partir de un precursor neural, lo cual puede ocurrir tanto en etapas embrionarias como adultas. Este proceso es altamente regulado y se ha descrito que mutaciones en genes que se expresan en precursores neurales, y que alteran procesos celulares como la proliferación y diferenciación de estos, pueden alterar la formación de las distintas estructuras del cerebro, y como consecuencia ser la causa de diversas enfermedades o condiciones neuropsiquiátricas. En este sentido, recientemente se ha descrito que el gen que codifica para la Proteína Receptor Tirosina Fosfatasa Delta (PTPRD) se encuentra mutado en diversas enfermedades o condiciones del neurodesarrollo, incluyendo el trastorno del espectro autista. También, se ha observado que dicha proteína es expresada en estructuras en donde residen los precursores adultos y donde ocurre la neurogénesis adulta, y que la ausencia de la expresión del gen de PTPRD puede aumentar el proceso de neurogénesis embrionaria mediante la disminución de la proliferación de precursores, llevándolos a un proceso de diferenciación neuronal prematuro. Sin embargo, se desconoce el rol de PTPRD en la neurogénesis adulta y cuáles serían las consecuencias de estas mutaciones en la estructura del hipocampo, por lo que planteamos como hipótesis del presente trabajo, que en etapas adultas la neurogénesis estaría disminuida en la ausencia del gen de PTPRD. Esto se explicaría en parte a que en etapas embrionarias la ausencia en la expresión de PTPRD provoca una diferenciación prematura de los precursores hacia neuronas, por lo que dicha población de precursores es agotada, y producto de ello en la adultez se esperaría que la cantidad de precursores que den origen a nuevas neuronas sea reducida generando un cambio morfológico en el hipocampo. Con nuestros resultados sugerimos que al presentarse deleciones en el gen de PTPRD la neurogénesis hipocampal adulta disminuye sin asociarse a cambios morfológicos en el hipocampo.

Mutaciones genéticas heredadas o espontáneas de genes implicados en el proceso de desarrollo del sistema nervioso están asociadas a enfermedades o condiciones neurológicas como el trastorno del espectro autista (TEA). El trastorno del espectro autista corresponde a un grupo de condiciones neurológicas las cuales se caracterizan por problemas en la interacción social, dificultades en la comunicación verbal y no-verbal, y en conductas repetitivas y/o estereotipadas. Existen mutaciones que se asocian al TEA que alteran la función de las células precursoras neurales, desregulando de esta forma el proceso de neurodesarrollo en etapas embrionarias y adultas. El neurodesarrollo es un proceso secuencial acontecido en toda la vida de un individuo en el cual a partir de un precursor se dará origen al linaje neural: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Dentro del neurodesarrollo, se denomina neurogénesis al proceso en el cual se da origen a una neurona a partir de un precursor neural, lo cual puede ocurrir tanto en etapas embrionarias como adultas. Este proceso es altamente regulado y se ha descrito que mutaciones en genes que se expresan en precursores neurales, y que alteran procesos celulares como la proliferación y diferenciación de estos, pueden alterar la formación de las distintas estructuras del cerebro, y como consecuencia ser la causa de diversas enfermedades o condiciones neuropsiquiátricas. En este sentido, recientemente se ha descrito que el gen que codifica para la Proteína Receptor Tirosina Fosfatasa Delta (PTPRD) se encuentra mutado en diversas enfermedades o condiciones del neurodesarrollo, incluyendo el trastorno del espectro autista. También, se ha observado que dicha proteína es expresada en estructuras en donde residen los precursores adultos y donde ocurre la neurogénesis adulta, y que la ausencia de la expresión del gen de PTPRD puede aumentar el proceso de neurogénesis embrionaria mediante la disminución de la proliferación de precursores, llevándolos a un proceso de diferenciación neuronal prematuro. Sin embargo, se desconoce el rol de PTPRD en la neurogénesis adulta y cuáles serían las consecuencias de estas mutaciones en la estructura del hipocampo, por lo que planteamos como hipótesis del presente trabajo, que en etapas adultas la neurogénesis estaría disminuida en la ausencia del gen de PTPRD. Esto se explicaría en parte a que en etapas embrionarias la ausencia en la expresión de PTPRD provoca una diferenciación prematura de los precursores hacia neuronas, por lo que dicha población de precursores es agotada, y producto de ello en la adultez se esperaría que la cantidad de precursores que den origen a nuevas neuronas sea reducida generando un cambio morfológico en el hipocampo. Con nuestros resultados sugerimos que al presentarse deleciones en el gen de PTPRD la neurogénesis hipocampal adulta disminuye sin asociarse a cambios morfológicos en el hipocampo.