Identificación de estrategias activadoras de la respuesta a estrés integrado en el sistema nervioso central y las consecuencias de su aplicación en un modelo murino envejecido

Abstract

La respuesta a estrés integrado (REI) es una vía de señalización presente en mamíferos que permite restaurar la homeostasis celular que se pierde frente a diversas condiciones de estrés. Una de las condiciones que activa la REI es la reducción en la disponibilidad de aminoácidos. Esta condición es captada por la quinasa GCN2 (del inglés “general control nonderepressible 2”), una de las cuatro quinasas sensoras de estrés de la REI, que al activarse fosforila la sub unidad α del factor eucariótico de traducción (eIF2α). La fosforilación de eIF2α inhibe la síntesis proteica general, pero promueve la traducción selectiva del ARN mensajero codificante para el factor de transcripción 4 (ATF4), entre otros mensajeros de respuesta a estrés. La proteína ATF4 actúa como un efector de la vía mediante la inducción de un programa de expresión génica que permite la adaptación. En el envejecimiento existe una alteración de las funciones vitales, reflejado en el decaimiento del metabolismo basal, deterioro cognitivo, entre otros. En modelos envejecidos se produce una pérdida de la capacidad adaptativa, lo que se ha propuesto como uno de los mecanismos subyacentes a la disminución en la capacidad vital de los organismos. En este trabajo, nos planteamos que los cambios cognitivos y metabólicos del envejecimiento podrían ser modulados mediante la activación de la REI. Evaluamos el efecto de una estrategia nutricional y otra farmacológica como posibles activadores de la REI en el sistema nervioso central (SNC) y su efecto en el deterioro cognitivo y en el estado metabólico de animales envejecidos. Nuestros resultados indican que la entrega de una dieta reducida en proteínas (DRP) durante tres meses a ratones silvestres envejecidos, activa la REI en el SNC, en particular en la corteza prefrontal, medida por la fosforilación de eIF2α. Dicha activación está acompañada por cambios en los niveles de blancos transcripcionales de la REI. La DRP indujo una disminución del peso corporal, una disminución de los niveles de glucosa en sangre y una mejora del aspecto general de los animales. Además, mostró tener un efecto positivo en el desempeño cognitivo de los animales y produjo un aumento en la densidad neuronal en corteza prefrontal. Observamos que la activación de la REI inducida por un agente farmacológico activador de GCN2, no produjo mejoras cognitivas, pero sí una reducción en el peso corporal. Estos resultados indican que es posible activar la REI en el SNC mediante una estrategia nutricional resultando en consecuencias benéficas en el estado general de los animales. Los resultados obtenidos nos sugieren que la activación de la REI, a través de la DRP, conduce a una adaptación a nivel metabólico y cognitivo, que conlleva a una mejora en parámetros de peso, glicemia y memoria. Es posible realizar una proyección biotecnológica de nuestros resultados, a través de la formulación de dietas con niveles reducidos de ciertos aminoácidos como posibles estrategias que impacten de manera positiva en ciertas funciones que se ven afectadas en el envejecimiento.

La respuesta a estrés integrado (REI) es una vía de señalización presente en mamíferos que permite restaurar la homeostasis celular que se pierde frente a diversas condiciones de estrés. Una de las condiciones que activa la REI es la reducción en la disponibilidad de aminoácidos. Esta condición es captada por la quinasa GCN2 (del inglés “general control nonderepressible 2”), una de las cuatro quinasas sensoras de estrés de la REI, que al activarse fosforila la sub unidad α del factor eucariótico de traducción (eIF2α). La fosforilación de eIF2α inhibe la síntesis proteica general, pero promueve la traducción selectiva del ARN mensajero codificante para el factor de transcripción 4 (ATF4), entre otros mensajeros de respuesta a estrés. La proteína ATF4 actúa como un efector de la vía mediante la inducción de un programa de expresión génica que permite la adaptación. En el envejecimiento existe una alteración de las funciones vitales, reflejado en el decaimiento del metabolismo basal, deterioro cognitivo, entre otros. En modelos envejecidos se produce una pérdida de la capacidad adaptativa, lo que se ha propuesto como uno de los mecanismos subyacentes a la disminución en la capacidad vital de los organismos. En este trabajo, nos planteamos que los cambios cognitivos y metabólicos del envejecimiento podrían ser modulados mediante la activación de la REI. Evaluamos el efecto de una estrategia nutricional y otra farmacológica como posibles activadores de la REI en el sistema nervioso central (SNC) y su efecto en el deterioro cognitivo y en el estado metabólico de animales envejecidos. Nuestros resultados indican que la entrega de una dieta reducida en proteínas (DRP) durante tres meses a ratones silvestres envejecidos, activa la REI en el SNC, en particular en la corteza prefrontal, medida por la fosforilación de eIF2α. Dicha activación está acompañada por cambios en los niveles de blancos transcripcionales de la REI. La DRP indujo una disminución del peso corporal, una disminución de los niveles de glucosa en sangre y una mejora del aspecto general de los animales. Además, mostró tener un efecto positivo en el desempeño cognitivo de los animales y produjo un aumento en la densidad neuronal en corteza prefrontal. Observamos que la activación de la REI inducida por un agente farmacológico activador de GCN2, no produjo mejoras cognitivas, pero sí una reducción en el peso corporal. Estos resultados indican que es posible activar la REI en el SNC mediante una estrategia nutricional resultando en consecuencias benéficas en el estado general de los animales. Los resultados obtenidos nos sugieren que la activación de la REI, a través de la DRP, conduce a una adaptación a nivel metabólico y cognitivo, que conlleva a una mejora en parámetros de peso, glicemia y memoria. Es posible realizar una proyección biotecnológica de nuestros resultados, a través de la formulación de dietas con niveles reducidos de ciertos aminoácidos como posibles estrategias que impacten de manera positiva en ciertas funciones que se ven afectadas en el envejecimiento.